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普林斯頓大學(xué)的一個研究小組今天在《細胞》雜志上報道說，他們發(fā)現(xiàn)了一種化合物SCH-79797，它可以同時刺穿細菌壁并破壞細胞內(nèi)的葉酸，同時對抗生素具有免疫力。

細菌感染有兩種口味-革蘭氏陽性和革蘭氏陰性-以發(fā)現(xiàn)如何區(qū)分細菌的科學(xué)家命名。關(guān)鍵區(qū)別在于革蘭氏陰性細菌的外層鎧裝了大多數(shù)抗生素。實際上，近30年來，沒有新的革蘭氏陰性殺傷藥上市。

普林斯頓大學(xué)埃德溫·格蘭特·康克林生物學(xué)教授，該論文的資深作者澤默·吉泰說：“這是第一種可靶向革蘭氏陽性和革蘭氏陰性而無耐藥性的抗生素。” “從“為什么有用”的角度來看，這是癥結(jié)所在。但是，作為科學(xué)家，我們最興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)了這種抗生素的工作原理-通過一個分子內(nèi)的兩種不同機制進行攻擊-希望這種方法具有普遍性，將來會帶來更好的抗生素和新型抗生素。”

抗生素的最大弱點是細菌迅速發(fā)展起來抵抗它們，但是普林斯頓大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，即使付出了巨大的努力，它們也無法對這種化合物產(chǎn)生任何抵抗力。吉泰說：“這確實很有希望，這就是為什么我們稱該化合物的衍生物為'Irresistin'。”

這是抗生素研究的圣杯：一種對人類有效的疾病，對抵抗力具有免疫力，同時又對人類安全（不同于摩擦酒精或漂白劑，后者對人體細胞和細菌細胞都具有致命的致命性）。

對于抗生素研究人員來說，這就像發(fā)現(xiàn)將鉛轉(zhuǎn)換成金的配方或騎獨角獸一樣-每個人都想要但沒人真正相信的東西，2019年獲得博士學(xué)位的James Martin說。研究生，他的大部分職業(yè)生涯都花在這個建筑上。他說：“我的第一個挑戰(zhàn)是說服實驗室這是真的。”

但是，不可抗拒是一把雙刃劍。典型的抗生素研究涉及找到一種可以殺死細菌的分子，繁殖多個世代直到細菌對其產(chǎn)生抗藥性，研究該抗藥性的確切運作方式，并首先對其進行逆向工程。

但是由于SCH-79797不可抗拒，因此研究人員沒有任何反向工程師可以使用。

吉泰說：“這是一項真正的技術(shù)壯舉。” “從使用方面來講，沒有阻力是一個優(yōu)勢，但從科學(xué)方面來說是一個挑戰(zhàn)。”

該研究小組面臨兩個巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)：試圖證明其負面影響-任何東西都無法抵抗SCH-79797-然后弄清楚該化合物的工作原理。

為了證明其抗藥性，Martin嘗試了無數(shù)種不同的測定和方法，沒有一種方法能揭示出對SCH化合物的抗藥性。最終，他嘗試了蠻力：連續(xù)25天，他“串行地”傳給了他，這意味著他一次又一次地將細菌暴露于這種藥物中。由于細菌每代大約需要20分鐘，所以細菌有數(shù)百萬次機會發(fā)展抗藥性-但事實并非如此。為了檢查他們的方法，研究小組還對其他抗生素（新霉素，甲氧芐啶，乳鏈菌肽和慶大霉素）進行了連續(xù)傳代，并迅速對其產(chǎn)生了抗藥性。

證明否定在技術(shù)上是不可能的，因此研究人員使用了“無法檢測到的低電阻頻率”和“沒有可檢測到的電阻”之類的詞組，但結(jié)果是SCH-79797不可抗拒-因此，他們將其命名為其衍生化合物Irresistin 。

他們還嘗試將其用于以抗生素耐藥性著稱的細菌物種，包括淋病奈瑟氏球菌（Neisseria gonorrhoeae），該菌在疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布的緊急威脅排名中名列前五。

吉塔伊說：“淋病在多藥耐藥性方面構(gòu)成了巨大的問題。” “我們已經(jīng)沒有足夠的淋病藥物。在大多數(shù)常見的感染中，老式的仿制藥仍然有效。兩年前我患鏈球菌性喉炎時，我服用了青霉素-G-1928年發(fā)現(xiàn)的青霉素！但是對于淋病奈瑟氏球菌（N. gonorrhoeae）是在大學(xué)校園中傳播的標準菌株，具有極強的抗藥性，曾經(jīng)作為最后一道防線的是奈瑟菌屬緊急情況下的防碎玻璃藥，現(xiàn)在已成為第一線。照護的標準，而且確實沒有備用的備用玻璃。這就是為什么這種特別重要且令人興奮的可以治愈的原因。”

研究人員甚至從世界衛(wèi)生組織的保險庫中獲得了淋病奈瑟菌最具抗藥性的樣本-一種對每種已知抗生素都有抗藥性的菌株-“喬表明我們的人仍然殺死了該菌株，”吉泰說，指的是論文的第一作者兼Gitai Lab的實驗室經(jīng)理Joseph Sheehan。“我們對此感到非常興奮。”

毒箭

由于沒有抵抗逆向工程技術(shù)的能力，研究人員花費了數(shù)年的時間，試圖使用大量方法來確定分子如何殺死細菌，從發(fā)現(xiàn)青霉素到最先進的技術(shù)，這些經(jīng)典技術(shù)一直存在。

馬丁稱其為“除廚房水槽外的所有東西”，最終揭示出SCH-79797在一個分子內(nèi)使用兩種不同的機制，如涂有毒藥的箭頭。

劉易斯·西格勒綜合基因組學(xué)研究所講師，分子生物學(xué)副研究員本杰明·布拉頓說：“箭頭必須尖銳才能吸收毒物，但毒物也必須自行殺死。”是另一位第一作者。

箭頭對準外膜-甚至刺穿革蘭氏陰性細菌的厚盔甲-而毒藥切碎葉酸，這是RNA和DNA的基本組成部分。研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)這兩種機制協(xié)同作用，并結(jié)合了多個部分。

“如果只將其分為兩半-有可以攻擊這兩種途徑的市售藥物-只是將它們倒入同一罐中，其殺滅效果就不如我們將它們加入其中的分子殺滅在一起。”布拉頓說。

有一個問題：原始的SCH-79797殺死人細胞和細菌細胞的水平大致相似，這意味著作為藥物，它有殺死患者的危險，然后才殺死感染。衍生產(chǎn)品Irresistin-16修復(fù)了該問題。它對細菌的效力是人類細胞的近1000倍，使其成為一種有前途的抗生素。作為最后的確認，研究人員證明他們可以使用Irresistin-16治愈淋病奈瑟氏球菌感染的小鼠。

新希望

斯坦福大學(xué)生物工程學(xué)，微生物學(xué)和免疫學(xué)教授黃凱昌（KC Huang）說，這種中毒的箭頭范例可能會徹底改變抗生素的研發(fā)。

黃說：“不可高估的是，抗生素研究已經(jīng)停滯了幾十年。” “很難找到一個經(jīng)過充分研究但又急需新能源的科學(xué)領(lǐng)域。”

2004年至2008年在普林斯頓大學(xué)（Princeton）從事博士后研究的黃仁勛說：“有毒的箭頭，即兩種攻擊細菌的機制之間的協(xié)同作用，可以提供確切的信息。這種化合物本身已經(jīng)非常有用，而且人們可以開始設(shè)計受此啟發(fā)的新化合物。這就是使這項工作如此令人興奮的原因。”

特別是，箭頭和毒藥這兩種機制中的每一種都針對細菌和哺乳動物細胞中都存在的過程。葉酸對哺乳動物至關(guān)重要（這就是為什么要告知孕婦服用葉酸的原因），當(dāng)然細菌和哺乳動物細胞都具有膜。吉泰說：“這給了我們很大的希望，因為人們普遍忽略了一整套目標，因為他們認為，'哦，我不能瞄準那個目標，因為那樣的話我也會殺人。'” 。

黃說：“這樣的研究表明，我們可以回到過去，重新審視我們認為開發(fā)新抗生素的局限性。” “從社會的角度來看，對未來有了新的希望真是太好了。”